NTRK

El concepto de "tumor agnóstico" se refiere a un enfoque en el tratamiento del cáncer que se basa en las características moleculares y genéticas del tumor en lugar de su ubicación en el cuerpo. En otras palabras, los tratamientos tumor agnósticos se dirigen a mutaciones específicas, alteraciones genéticas o biomarcadores que pueden estar presentes en diferentes tipos de cáncer, independientemente del órgano o tejido donde se originó el tumor.

Este enfoque se centra en identificar y tratar mutaciones genéticas o biomarcadores específicos que impulsan el crecimiento del cáncer. Al enfocarse en estas alteraciones moleculares, se permite el uso de terapias dirigidas o inmunoterapias que son efectivas contra una alteración molecular específica presente en el tumor del paciente. Esto significa que un mismo medicamento puede ser utilizado para tratar distintos tipos de cáncer si estos comparten la misma alteración molecular, haciendo que el tratamiento sea "agnóstico" respecto al tipo de tumor.

Las ventajas del enfoque tumor agnóstico incluyen un tratamiento más preciso, ya que al dirigirse a las características genéticas específicas del tumor es posible mejorar la eficacia del tratamiento y reducir efectos secundarios. Además, proporciona nuevas opciones de tratamiento para pacientes con cánceres raros o aquellos que no responden a las terapias convencionales.

Los estudios Basket y Umbrella son diseños innovadores en la investigación clínica que revolucionan el enfoque tradicional de ensayos clínicos. En el estudio Basket (cesta), los pacientes con diferentes tipos de cáncer son agrupados según la presencia de una alteración genética específica, independientemente de la ubicación del tumor primario. Esto permite evaluar la eficacia de un tratamiento dirigido a una alteración molecular común en varios tipos de cáncer. Por otro lado, el estudio Umbrella (paraguas) se centra en un tipo específico de cáncer y evalúa múltiples tratamientos dirigidos a diferentes alteraciones genéticas que pueden estar presentes en ese tipo de cáncer. Ambos estudios facilitan una medicina personalizada al identificar biomarcadores específicos y seleccionar tratamientos dirigidos basados en estas características moleculares, lo que potencialmente mejora las tasas de respuesta y reduce los efectos adversos al evitar tratamientos no efectivos.

Características de los estudios de fármacos tumor agnóstico ²:

• Estudios Basket
  
  
• Basado en un biomarcador
  
  
• Tumores en localizaciones diferentes
  
  
• Pequeño tamaño muestral
  
  
• Ensayos clínicos con un solo brazo

El desarrollo de los inhibidores del receptor quinasa de la tropomiosina (TRK), como larotrectinib y entrectinib, demuestra la  utilidad de este abordaje tumor agnóstico, especialmente para el desarrollo de  fármacos en tumores poco frecuentes ² .

<sup>Manea, C. A., Badiu, D. C., Ploscaru, I. C., Zgura, A., Bacinschi, X., Smarandache, C. G., ... & Botnarciuc, V. (2022). A review of NTRK fusions in cancer. Annals of Medicine and Surgery, 79.
1. West HJ. JAMA Oncol 2017. 2. Yan L, et al. Cancer Commun 2018</sup>

La fusión del gen NTRK está presente en varios tipos de cáncer, tanto en poblaciones adultas como pediátricas. Se pueden identificar dos categorías de cánceres con fusión del gen NTRK: cánceres raros donde la frecuencia de la fusión del gen NTRK es aproximadamente del 80% y cánceres comunes que tienen entre el 5% y el 25% de alteraciones en este gen.

Es notable que la fusión del gen NTRK está presente en el 90-100% del carcinoma secretor análogo mamario de la mama, en más del 90% del carcinoma secretor mamario, en el 91-100% del fibrosarcoma y en el 83% del nefroma mesoblástico congénito. Aunque la frecuencia de la fusión de NTRK es menor, está presente en el 14.5% del cáncer de tiroides asociado a irradiación, en el 26% del cáncer papilar de tiroides y en el 16% de los tumores de tipo Spitz.

En los cánceres comunes, la frecuencia de la fusión del gen NTRK es inferior al 5%. Las neoplasias de cabeza y cuello tienen aproximadamente un 0.2% de esta alteración, se encontró un 0.2-0.3% en cáncer de pulmón, un 0.7-1.5% en cáncer colorrectal, un 0.3% en melanoma cutáneo y un 1% en sarcoma.

<sup>Manea, C. A., Badiu, D. C., Ploscaru, I. C., Zgura, A., Bacinschi, X., Smarandache, C. G., ... & Botnarciuc, V. (2022). A review of NTRK fusions in cancer. Annals of Medicine and Surgery, 79.
MASC: carcinoma análogo secretor de mama; NTRK: receptor de tirosina quinasa neurotrófico.
1. Vaishnavi A, et al. Cancer Discov. 2015. 2. Amatu A, et al. ESMO Open. 2016.</sup>

La tecnología de secuenciación de ADN de próxima generación (NGS - tecnología incluída en el PBS) también puede utilizarse y se basa en la extracción de ADN tumoral de tejido fijado en formalina-parafina y su posterior secuenciación para determinar si existen alteraciones genéticas específicas en los tejidos tumorales. Sin embargo, este método tiene desventajas, como la longitud de los intrones del gen. Los intrones del gen NTRK3 tienen una longitud de aproximadamente 193 KB, lo que es demasiado largo para una secuenciación precisa. Además, existe la presencia de nuevos genes socios, aún no identificados, en las fusiones con los genes NTRK.

La inmunohistoquímica para examinar la expresión de la proteína NTRK tiene varias ventajas. Es accesible y asequible, fácil de implementar y ya se utiliza rutinariamente en muchos laboratorios de diagnóstico. Además, tiene un costo más bajo que otros métodos, requiere una sola cuchilla de color y tiene una rápida rotación. El clon más utilizado es el EPR17341 (Abcam y Roche/Ventana), que reacciona con un péptido en la porción C-terminal de TRK-A, TRK-B y TRK-C, causando así una reacción con cualquier fusión de los genes NTRK. Se considera que la tinción positiva está presente en al menos el 1% de las células tumorales. La sensibilidad para las fusiones de NTRK1 y NTRK2 se estima en aproximadamente el 96% y el 100%, respectivamente, mientras que para NTRK3 es alrededor del 79%.

La hibridación fluorescente in situ (FISH) se utiliza frecuentemente en los laboratorios para detectar la fusión de oncogenes en tumores sólidos. Este método puede detectar variaciones estructurales grandes en el ADN. Actualmente, existe una prueba diagnóstica disponible para el gen ETV6, que se encuentra comúnmente como un oncogén de fusión con NTRK3. En casos positivos, se puede observar una señal verde cuando la estructura está afectada en el extremo centromérico 3' y una señal naranja cuando ocurre un cambio estructural en el extremo 5'. Se están desarrollando otros kits de FISH que estarán disponibles en el futuro para diferentes socios de fusión del gen NTRK.

La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) puede usarse para detectar la presencia de ARN transcrito, evaluando y detectando cualitativa y cuantitativamente la presencia de un único oncogén de fusión cuyos socios de fusión son conocidos. En el caso de la fusión del gen NTRK, debido a la multiplicidad de socios de fusión, la utilidad del RT-PCR es limitada y se utiliza principalmente para la detección de la fusión ETV6-NTRK3.

• Los genes de fusión NTRK predicen la sensibilidad a los inhibidores de TRK ¹
  
  
• De acuerdo a los datos disponibles actualmente, las mutaciones puntuales y las amplificaciones en los genes NTRK, no responden a inhibidores de TRK ¹
  
  
• En los tipos comunes de cáncer, no suele existir una característica clínica o patológica que defina la presencia de fusiones NTRK¹
  
  
• Uno de los problemas en la detección de fusiones NTRK, es el elevado número de puntos de rotura y patrones de fusión, así como grandes regiones intrónicas y su expresión endógena en algunos tipos de tejido ^2-4

<sup>Manea, C. A., Badiu, D. C., Ploscaru, I. C., Zgura, A., Bacinschi, X., Smarandache, C. G., ... & Botnarciuc, V. (2022). A review of NTRK fusions in cancer. Annals of Medicine and Surgery, 79.
1. Drilon A. at 2018 ASCO Annual Meeting. 2. Sigal D, et al. J Natl Compr Canc Netw 2017. 3. Gagan J, et al. Genome Med 2015. 4. Vaishnavi A, et al. Cancer Discov 2015</sup>

Las fusiones NTRK resultan en proteínas TRK oncológicas activas de manera constitutiva, responsables de aproximadamente el 0.2% de los casos de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Aproximadamente el 40% de los pacientes con NSCLC avanzado desarrollan metástasis en el sistema nervioso central (SNC); por lo tanto, se necesitan tratamientos con eficacia intracraneal (IC). En un análisis integrado de tres estudios de fase I/II (ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2), el entrectinib, un inhibidor de TRK potente y activo en el SNC, demostró eficacia en pacientes con NSCLC positivo para fusiones NTRK (fp) (tasa de respuesta objetiva [ORR]: 64.5%). Presentamos datos actualizados para esta cohorte.

Los pacientes elegibles eran mayores de 18 años con NSCLC localmente avanzado/metastásico, NTRK-fp, con un seguimiento de al menos 12 meses. Las respuestas tumorales se evaluaron mediante revisión central independiente cegada (BICR) según RECIST v1.1 a la semana 4 y cada ocho semanas. Los criterios de valoración coprimarios fueron la ORR y la duración de la respuesta (DoR). Los criterios secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia general (OS), la eficacia IC y la seguridad. La fecha límite de inscripción fue el 2 de julio de 2021 y la de corte de datos el 2 de agosto de 2022.

La población evaluable incluyó a 51 pacientes con NSCLC NTRK-fp. La mediana de edad fue de 60 años (rango 22-88); 20 pacientes (39.2%) tenían metástasis del SNC evaluadas por el investigador al inicio del estudio. El seguimiento medio de supervivencia fue de 26.3 meses. La ORR fue del 62.7%, con seis respuestas completas y 26 parciales. La mediana de DoR y PFS fue de 27.3 meses y 28.0 meses, respectivamente. La mediana de OS fue de 41.5 meses. En pacientes con metástasis del SNC evaluadas por BICR, la IC-ORR fue del 64.3%, incluyendo siete respondedores completos, y la IC-DoR fue de 55.7 meses. En la población evaluable para seguridad (n = 55), la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron de grado 1/2; no se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento.

^{Cho, B. C., Chiu, C. H., Massarelli, E., Buchschacher, G. L., Goto, K., Overbeck, T. R., ... & John, T. (2024). Updated efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer. Lung cancer, 188, 107442.}

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