ROS1

Los reordenamientos de ROS1 están presentes en el 0.9-2.6% de los carcinomas de pulmón no microcíticos (CPNM). Los CPNM positivos para ROS1 comparten algunas características clinicopatológicas con los CPNM positivos para ALK, aunque son entidades diferentes. De hecho, los reordenamientos de ROS1 se encuentran más frecuentemente en adenocarcinomas, mujeres, pacientes jóvenes y personas que fuman poco o nunca han fumado. Además, los tumores positivos para ROS1 suelen diagnosticarse en etapas avanzadas (III-IV), con metástasis cerebrales y afectación de los ganglios linfáticos. También están asociados con un alto riesgo de tromboembolismo, incluyendo microangiopatía trombótica o coagulación intravascular diseminada (CID).

La afectación del sistema nervioso central (SNC) es frecuente no solo al momento del diagnóstico (36% de los pacientes), sino también como primer sitio de progresión (47% de los pacientes). Todos los cánceres de pulmón metastásicos deben ser analizados para detectar la presencia de reordenamientos de ROS1, independientemente de sus características clínicas.

<sup>Stanzione, B., Del Conte, A., Bertoli, E., De Carlo, E., Revelant, A., Spina, M., & Bearz, A. (2023). Therapeutical options in ROS1—rearranged advanced non small cell lung cancer. International Journal of Molecular Sciences, 24(14), 11495.
1. Rikova K, et al. Cell 2007; 2. Gainor JF. Oncologist 2013. 3. Jun HJ, et al. Cancer Res 2012.</sup>

Las técnicas que se pueden utilizar para detectar la presencia de ROS1 son la inmunohistoquímica (IHC), la hibridación fluorescente in situ (FISH), la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y la secuenciación de próxima generación (NGS - tecnología incluída en el PBS). Estas técnicas no siempre están disponibles en todos los centros de tratamiento del cáncer, pero su uso es esencial para un diagnóstico correcto y una planificación óptima del tratamiento terapéutico.

La IHC se utiliza generalmente como técnica de cribado. Tiene costos más bajos que otras técnicas y una alta sensibilidad, pero una especificidad variable, que oscila entre el 70% y el 90%. Sus limitaciones incluyen la falta de criterios globalmente aceptados, la dificultad en la interpretación de los resultados y la necesidad de utilizar otras técnicas para confirmar los resultados en caso de positividad o resultados cuestionables. En particular, una expresión débil de ROS1 puede encontrarse en neumocitos hiperplásicos tipo II, macrófagos alveolares y osteoclastos, lo que dificulta la evaluación del resultado.

Otra prueba para identificar los reordenamientos de ROS1 es FISH, gracias a su alta especificidad y sensibilidad. Las pruebas de FISH pueden realizarse tanto en secciones histológicas como en muestras citológicas; requieren una cantidad mínima de material y es posible obtener resultados en poco tiempo. Cuando más del 15% de las células muestran separación de las sondas 3’ y 5’ o una señal 3’ distinta (centromérica), la muestra se considera positiva. Sus limitaciones incluyen la necesidad de un patólogo experimentado debido a la dificultad para interpretar los resultados, la imposibilidad de conocer los socios de fusión de ROS1 y la necesidad de una cantidad suficiente de células tumorales (más de 50).

RT-PCR, a pesar de su alta sensibilidad y especificidad, se utiliza raramente debido a sus altos costos y dificultades técnicas. En particular, esta técnica requiere varios pasos, como la extracción de ARN, la síntesis de ADN complementario, la PCR cuantitativa y el análisis, con un alto riesgo de variaciones.

NGS permite probar simultáneamente muchos biomarcadores predictivos, con alta sensibilidad y especificidad. Actualmente, es el “standard of care” para pacientes con NSCLC metastásico. Es posible identificar varios socios de fusión de ROS1, así como otros objetivos moleculares oncogénicos, utilizando ADN o ARN tumoral. NGS puede realizarse en tejido tumoral o plasma.

<sup>Stanzione, B., Del Conte, A., Bertoli, E., De Carlo, E., Revelant, A., Spina, M., & Bearz, A. (2023). Therapeutical options in ROS1—rearranged advanced non small cell lung cancer. International Journal of Molecular Sciences, 24(14), 11495.
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V5.2018. 2. Lindeman N, et al. Arch Pathol Lab Med 2018. 3. IASLC Atlas of ALK and ROS1 Testing in Lung Cancer</sup>

Aunque se recomienda una prueba exhaustiva de biomarcadores para todos los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado/metastásico antes de iniciar el tratamiento de primera línea, la disponibilidad de tejido puede limitar las pruebas. Las pruebas genómicas en biopsias líquidas pueden utilizarse para superar las limitaciones inherentes del muestreo de tejidos e identificar la opción de tratamiento informada por biomarcadores más adecuada para los pacientes. El Blood First Assay Screening Trial es un ensayo global, abierto y multicohorte que evalúa la eficacia y seguridad de múltiples terapias en pacientes con NSCLC avanzado/metastásico y alteraciones identificables mediante biopsia líquida. Presentamos datos de la Cohorte D (positiva para ROS1).

Pacientes de 18 años o más con NSCLC en estadio IIIB/IV positivo para ROS1, detectado mediante biopsias líquidas, recibieron entrectinib 600 mg diarios. Hasta la fecha de corte de datos (noviembre de 2021), se inscribieron 55 pacientes y 54 tenían enfermedad medible. La Cohorte D alcanzó su objetivo primario: la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) por el investigador fue del 81.5%, consistente con la ORR del análisis integrado de entrectinib (ORR evaluada por el investigador, 73.4%; fecha de corte de datos mayo de 2019, ≥12 meses de seguimiento).

El perfil de seguridad de entrectinib fue consistente con informes previos. Estos resultados demuestran coherencia con los del análisis integrado de entrectinib en pacientes con NSCLC positivo para ROS1 identificado mediante pruebas basadas en tejidos, y respaldan el valor clínico de las biopsias líquidas para informar la toma de decisiones clínicas. La integración de biopsias líquidas en la práctica clínica ofrece a los pacientes un método de diagnóstico menos invasivo que las pruebas basadas en tejidos y tiene tiempos de respuesta más rápidos que pueden acelerar la toma de decisiones clínicas en el contexto de NSCLC avanzado/metastásico.

^{Peters, S., Gadgeel, S. M., Mok, T., Nadal, E., Kilickap, S., Swalduz, A., ... & Dziadziuszko, R. (2024). Entrectinib in ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer: the phase 2/3 BFAST trial. Nature Medicine, 1-10.}

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